Skp2

Jun 19, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 805 (2023) Citare questo articolo

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Il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) è il tipo di cancro più diffuso e la principale causa di morte correlata al cancro. La resistenza chemioterapica rappresenta uno dei principali ostacoli nel trattamento dei pazienti affetti da NSCLC. Qui, abbiamo scoperto che la ligasi E3 Skp2 è sovraespressa, accompagnata dalla downregulation del regolatore MLKL correlato alla necroptosi nei tessuti e nelle linee cellulari NSCLC umane. L'atterramento di Skp2 ha inibito la vitalità, la crescita indipendente dall'ancoraggio e lo sviluppo tumorale in vivo delle cellule NSCLC. Abbiamo anche scoperto che la proteina Skp2 è correlata negativamente con MLKL nei tessuti NSCLC. Inoltre, Skp2 è aumentato e accompagnato da una sovraregolazione dell'ubiquitinazione e della degradazione di MLKL nelle cellule NSCLC resistenti al cisplatino. Di conseguenza, l'inibizione di Skp2 ripristina parzialmente MLKL e sensibilizza le cellule NSCLC al cisplatino in vitro e in vivo. Meccanicamente, Skp2 interagisce e promuove la degradazione mediata dall'ubiquitinazione di MLKL nelle cellule NSCLC resistenti al cisplatino. I nostri risultati forniscono la prova di un meccanismo dipendente da Skp2 che regola la degradazione dell'MLKL e la resistenza al cisplatino, suggerendo che il targeting della degradazione dell'MLKL ubiquitinata da Skp2 può superare la chemioresistenza dell'NSCLC.

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), contenente tre sottotipi istologici principali, adenocarcinoma polmonare (LUAD), carcinoma polmonare a cellule squamose (LUSC) e carcinoma a grandi cellule, rappresenta circa l'80-85% dei tumori polmonari1 ed è una delle principali cause di cancro al polmone morti per cancro in tutto il mondo2. Diverse alterazioni genetiche utilizzabili, come EGFR, ALK, ROS1, KRAS, c-MET, RET, NTRK, BRAF e HER2, sono state rilevate in pazienti con NSCLC e possono essere trattate con agenti per terapie mirate3,4,5. Tuttavia, la resistenza ai farmaci alla terapia mirata in questo sottogruppo di pazienti si verifica inevitabilmente nel tempo. Una volta esaurite le terapie mirate, la terapia sistemica con chemioterapia, come la chemioterapia a base di platino, con o senza incorporazione di immunoterapia utilizzando inibitori del checkpoint immunitario (ICI), come il ligando 1 della proteina della morte cellulare programmata (anti-PD-L1), anti -proteina 1 della morte cellulare programmata (anti-PD-1), anticorpi anti-proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (anti-CTLA-4) nel regime sono generalmente offerti come opzioni di cura. Inoltre, la resistenza ai composti del platino (ad esempio, cisplatino e carboplatino) si verifica frequentemente nei pazienti con NSCLC6. Pertanto, comprendere i meccanismi sottostanti è necessario per superare gli ostacoli all’uso clinico dei composti del platino e, infine, curare il cancro.

La ligasi E3, Skp2 (proteina 2 associata alla chinasi della fase S), è un componente cruciale del tipo SCF (Skp1-Cullin1-F-box) dei complessi ubiquitina-ligasi E37. Skp2 funziona come un'oncoproteina ed esercita funzioni oncogene attraverso l'ubiquitinazione dei suoi substrati come p218, p279, p5710, E-cadherin11, FOXO112, Akt13, ING314 e altri. Pertanto, Skp2 governa molti processi cellulari critici, tra cui la crescita cellulare, l'apoptosi, la differenziazione, la progressione del ciclo cellulare, la migrazione, l'invasione e la metastasi15. Un'elevata espressione di Skp2 è stata riscontrata in vari tumori umani15,16, incluso NSCLC17,18, ed è associata a metastasi linfonodali, invasione vascolare e scarsa sopravvivenza del paziente. Inoltre, secondo quanto riferito, Skp2 ha sviluppato resistenza ai farmaci in vari tumori umani19. È stato dimostrato che la regolazione difettosa di Skp2 è collegata alla resistenza alla rapamicina in diverse linee cellulari tumorali umane20. Skp2 è associato alla resistenza alla chemioterapia preoperatoria a base di doxorubicina21, al paclitaxel19 e alla resistenza al gefitinib22. Un livello elevato di Skp2 conferisce resistenza al cisplatino nelle cellule di carcinoma rinofaringeo23 e nelle cellule di linfoma a cellule del mantello24. Secondo quanto riferito, la sovraregolazione di Skp2 ha aumentato la resistenza al cisplatino nelle cellule A54925. Tuttavia, il ruolo di Skp2 nella resistenza al cisplatino del NSCLC non è stato completamente chiarito.

Il gene MLKL (mixed-lineage chinase domain-like) svolge un ruolo cruciale nell'esecuzione della necroptosi26,27,28. In breve, la fosforilazione di MLKL mediata da RIPK3 innesca un cambiamento conformazionale che facilita la traslocazione e l'eventuale rottura irreversibile delle membrane cellulari, portando infine alla morte delle cellule necroptotiche29. Una bassa espressione della proteina MLKL è associata a una ridotta sopravvivenza globale (OS) in pazienti con adenocarcinoma pancreatico30, cancro del colon31, cancro ovarico32 e NSCLC33, probabilmente a causa di un'insufficiente segnalazione della necroptosi MLKL, suggerendo che la necroptosi è un importante determinante della morte delle cellule tumorali e degli esiti in questi pazienti. Tuttavia, i rapporti rilevanti sulla relazione tra MLKL e chemioresistenza non sono chiari.