I segnali immunitari avviati dall'instabilità cromosomica portano alla metastasi

Jul 06, 2023

Una collaborazione tra MSK e Weill Cornell Medicine ha utilizzato un approccio chiamato ContactTracing per prevedere l’effetto delle interazioni tra le cellule nel microambiente tumorale. I segmenti dell'anello esterno rappresentano i tipi di cellule e le linee colorate evidenziano le interazioni mediate dal ligando-recettore che dipendono da un processo intrinseco del tumore chiamato instabilità cromosomica.[Laughney Lab, Weill Cornell Medicine]

Un nuovo strumento, ContactTracing, ha consentito ai ricercatori di dimostrare che l’attivazione cronica del percorso STING, indotta dall’instabilità cromosomica (CIN), promuove cambiamenti a valle nella segnalazione cellulare. Questo ricablaggio della segnalazione a valle soffoca l’immunità produttiva e antitumorale, si traduce in “un microambiente tumorale pro-metastatico” attirando cellule che sopprimono la risposta immunitaria all’area dentro e intorno al tumore e aiuta il cancro a metastatizzare.

I risultati aiutano a spiegare perché i farmaci agonisti di STING non hanno avuto successo negli studi clinici su pazienti con cancro avanzato e suggeriscono che molti pazienti potrebbero effettivamente trarre beneficio dagli inibitori di STING. Inoltre, i risultati indicano un approccio basato su biomarcatori che potrebbe aiutare a identificare quali pazienti potrebbero trarre beneficio dall’attivazione di STING e quali dall’inibizione di STING.

Questa ricerca è pubblicata su Nature nel documento “Progressione del cancro non autonomo delle cellule dall’instabilità cromosomica”.

Il percorso STING innesca una forte risposta infiammatoria che protegge il corpo dalle cellule estranee e malsane. Ma l'attivazione prolungata dello stesso percorso porta alla desensibilizzazione e, in definitiva, a un ricablaggio della segnalazione cellulare, che aiuta e favorisce la diffusione del cancro, hanno scoperto i ricercatori.

"Sono stati investiti milioni di dollari in farmaci che attivano il percorso STING per combattere il cancro e, finora, negli studi clinici, non hanno mostrato una significativa efficacia antitumorale", ha affermato Samuel Bakhoum, MD, PhD, assistente membro del dipartimento di oncologia umana e programma di patogenesi e un assistente del dipartimento di radioterapia oncologica presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK). “In laboratorio, questi farmaci avevano molte promesse, ma in uno studio su 47 pazienti, ce n’erano solo due il cui cancro mostrava una risposta anche parziale. In un altro studio su più di 100 pazienti che hanno combinato gli agonisti di STING con un’altra immunoterapia, il tasso di risposta globale è stato del 10%. Quindi la domanda che ha guidato questa ricerca è stata: ‘Perché non funzionano nonostante tali promesse in ambito preclinico?'”

"[L'instabilità cromosomica] è una caratteristica del cancro, in particolare dei tumori avanzati, in cui il normale processo di divisione cellulare va in tilt", ha affermato Bakhoum. "Sapevamo che l'instabilità cromosomica è un importante motore della capacità del cancro di diffondersi, altrimenti nota come metastasi", ha continuato Bakhoum. "Quello che abbiamo scoperto è che l'effetto dipendeva in gran parte dal sistema immunitario", ha detto. “Fondamentalmente esiste una sinistra cooperazione tra le cellule tumorali con instabilità cromosomica e le cellule immunitarie, e tale cooperazione è guidata da STING”.

ContactTracing prevede le interazioni cellula-cellula ed esamina il modo in cui le cellule rispondono agli stimoli nei tumori in crescita a partire dai dati trascrittomici di una singola cellula. "Questo non è solo un altro strumento per documentare se la cellula di tipo A potrebbe interagire con la cellula di tipo B", ha affermato Ashley Laughney, PhD, assistente professore di fisiologia e biofisica e membro dell'Institute for Computational Biomedicine presso Weill Cornell Medicine. "Stiamo esaminando se e come queste interazioni influenzano effettivamente la cellula che riceve il segnale."

Gli scienziati hanno utilizzato il sequenziamento di singole cellule per comprendere i diversi attori cellulari nel microambiente tumorale. "Una delle nostre scoperte più importanti è stata che l'alterazione del livello di instabilità cromosomica o l'attivazione di STING cambia drasticamente le risposte nell'ambiente dentro e intorno al tumore", ha detto Laughney.

Scrivono che il ricablaggio è “manifestato dalla tachifilassi dell’interferone di tipo I selettivamente a valle dello STING e da un corrispondente aumento della risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER) derivato dalle cellule tumorali. L’inversione del CIN, l’esaurimento dello STING delle cellule tumorali o l’inibizione della segnalazione della risposta allo stress del ER annullano gli effetti dipendenti dal CIN sul microambiente tumorale e sopprimono le metastasi in contesti immunocompetenti, ma non gravemente immunocompromessi”.